乙肝病毒感染后的自然发展史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期和再活动期四个阶段。乙肝病毒感染后可能表现为急性自限性感染、慢性携带状态或慢性活动性肝炎，少数可能发展为肝硬化或肝癌。
免疫耐受期通常发生在婴幼儿期感染或免疫功能低下者，病毒复制活跃但肝脏炎症轻微，表现为乙肝病毒表面抗原阳性、乙肝病毒e抗原阳性、乙肝病毒DNA载量高，但转氨酶正常或轻度升高。此期可持续数年甚至数十年，患者无明显症状，肝脏组织学改变轻微。免疫清除期表现为机体免疫系统开始识别并攻击乙肝病毒感染的肝细胞，出现转氨酶升高，乙肝病毒DNA载量波动下降，部分患者可发生乙肝病毒e抗原血清学转换。此期肝脏炎症明显，可能出现乏力、食欲减退等症状，部分患者可能进展为肝纤维化。
低复制期又称非活动携带状态，表现为乙肝病毒e抗原阴性、乙肝病毒DNA载量低或检测不到，转氨酶持续正常，肝脏炎症轻微。此期患者预后较好，但仍有病毒再激活风险。再活动期指部分非活动携带者出现乙肝病毒DNA载量再次升高和转氨酶异常，可能进展为乙肝病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎。长期慢性炎症可导致肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。乙肝病毒感染的自然史受年龄、免疫状态、病毒基因型等多种因素影响。
建议乙肝病毒感染者定期监测肝功能、乙肝病毒DNA载量、甲胎蛋白和肝脏超声等检查，避免饮酒和滥用药物，保持规律作息和均衡饮食。乙肝表面抗原阳性者应避免与他人共用剃须刀、牙刷等可能接触血液的物品。适龄人群可考虑接种乙肝疫苗预防感染。已确诊慢性乙型肝炎患者应在医生指导下进行抗病毒治疗，以延缓疾病进展。
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