一、核心标识与序列
名称：TH；AGYLLGHINLHHLAHL(Aib)HHIL-NH₂
完整序列：由 20 个氨基酸残基构成，包含 19 个天然氨基酸和 1 个非天然氨基酸 α- 氨基异丁酸（Aib），具体序列为：
T-H-A-G-Y-L-L-G-H-I-N-L-H-H-L-A-H-L-(Aib)-H-H-I-L-NH₂
（注：括号内为非天然氨基酸，C 端为氨基化修饰，N 端 "TH" 可能为修饰前缀或序列起始标识，需实验验证）。
生物多态类型：含非天然氨基酸修饰的寡肽类生物分子，属于人工合成或天然来源经修饰的多肽化合物。
二、基本组成与结构特征
- 氨基酸组成
- 天然氨基酸（19 个）：包括极性氨基酸（苏氨酸 T、组氨酸 H、天冬酰胺 N）、芳香族氨基酸（酪氨酸 Y）、脂肪族氨基酸（亮氨酸 L、异亮氨酸 I、丙氨酸 A、甘氨酸 G）。亮氨酸（L）出现 5 次，为含量最高的氨基酸，赋予序列强疏水性。
- 非天然氨基酸（1 个）：Aib（α- 氨基异丁酸）的 α- 碳原子连接两个甲基，形成刚性环状构象，显著限制肽链自由度。
- 末端修饰：C 端氨基化（-NH₂）增强代谢稳定性，减少羧肽酶降解；N 端 "TH" 可能为乙酰化或磷酸化修饰，需质谱确认。
- 结构关键特征
- 刚性构象诱导：Aib 的引入强制肽链形成 β- 转角或 3₁₀- 螺旋结构，减少无规则卷曲，提升整体稳定性。
- 疏水性分布：亮氨酸（L）、异亮氨酸（I）、酪氨酸（Y）等疏水残基集中形成核心，组氨酸（H）、天冬酰胺（N）、苏氨酸（T）等极性残基分布于外侧，赋予两亲性。
- 电荷特性：组氨酸（His）的咪唑环在生理 pH（7.4）下部分质子化带正电，末端氨基（-NH₂）也呈正电性，整体序列偏碱性，可能通过静电作用结合带负电的靶标（如细菌细胞膜、核酸）。
三、理化性质（预测）
- 分子量：约 2200–2400 Da（精确值需质谱测定）。
- 等电点（pI）：7.5–8.5（因含多个组氨酸和末端氨基，呈弱碱性）。
- 稳定性：Aib 的空间位阻和 C 端氨基化修饰增强抗蛋白酶降解能力；刚性结构可能提高热稳定性（需 DSC 验证），建议储存于中性缓冲液（如 PBS）中，避免强酸碱环境。
- 溶解性：两亲性分子，可溶于水、甲醇、DMSO 等极性溶剂；疏水性氨基酸可能导致高浓度下聚集，溶解时可优化缓冲液离子强度或添加 TFA。
四、作用机理与潜在活性
- 作用机理
- 膜靶向破坏：疏水性氨基酸与 Aib 诱导的刚性结构可能插入细菌或肿瘤细胞膜磷脂双分子层，通过 “毯式” 或 “桶板” 机制破坏膜完整性，导致内容物泄漏和细胞死亡，类似天然抗菌肽蜂毒素的作用机制。
- 受体结合与信号传递：含酪氨酸（Y）和组氨酸（H）的序列片段可能识别细胞表面糖蛋白或 G 蛋白偶联受体（GPCR），介导靶向递送或信号激活。
- 酶调节功能：组氨酸的咪唑环可作为亲核基团或金属离子（如 Zn²⁺、Cu²⁺）配体，抑制蛋白酶（如胰蛋白酶）或激酶活性，潜在应用于酶抑制剂开发。
- 潜在应用场景
- 抗菌药物开发：针对耐药菌（如 MRSA、鲍曼不动杆菌）设计新型肽类抗生素，利用 Aib 增强体内稳定性。
- 靶向治疗载体：修饰后偶联化疗药物或荧光探针，通过受体介导靶向肿瘤细胞，减少对正常组织的毒性。
- 生物材料添加剂：作为结构单元引入多肽纳米材料，提升材料刚性和稳定性，用于组织工程或药物递送载体。
五、研究进展
- 抗菌肽设计策略：
- 近年来，人工智能（如元学习与强化学习结合的 RR-ADS 模型）被用于快速设计针对耐药菌的抗菌肽，14 条新设计肽中 93.3% 对多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）表现出显著活性（MIC≤16 μM），且生物相容性优异。
- 类似 Aib 修饰策略已用于开发高稳定性双环阳离子抗菌肽，通过赖氨酸交联提升蛋白酶抗性，并在体内感染模型中验证疗效。
- 结构与功能关联研究：
- Aib 的引入常伴随特征性圆二色谱（CD）信号（如 β- 转角特征峰），其刚性构象可通过核磁共振（NMR）或 X 射线晶体学进一步解析。
- 含 Aib 的多肽在酶抑制、金属离子螯合等领域展现潜力，例如通过组氨酸咪唑环结合 Zn²⁺抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性。
- 合成与优化技术：
- 固相多肽合成（SPPS）结合 HBTU/HOBt 活化剂可高效引入 Aib，避免消旋化；反相高效液相色谱（RP-HPLC）纯化可解决疏水性氨基酸聚集问题。
- 超算辅助设计（如湖南大学史俊峰团队的多肽大语言模型）可加速序列优化，29 种设计肽中 26 种具广谱抗菌活性，3 种在小鼠实验中表现出与临床抗生素相当的效果。
六、溶解与保存
- 溶解方法：建议使用无菌水、PBS 缓冲液（pH 7.4）或含 5% DMSO 的溶液溶解，高浓度时可添加 0.1% TFA 防止聚集。
- 保存条件：分装后于 - 20℃或 - 80℃冻存，避免反复冻融；长期储存可制成冻干粉（冻干保护剂如甘露醇或海藻糖），使用前按需复溶。
- 注意事项：避免与强氧化剂或还原剂接触，溶解后若出现浑浊或沉淀需过滤或重新纯化。
七、相关多肽与研究案例
- 类似序列结构：
- Lysine-Tethered Bicyclic Cationic Peptides：通过赖氨酸交联形成双环结构，增强蛋白酶抗性和抗菌活性，体内实验证实对败血症有效。
- AI-Generated Antimicrobial Peptides：如兰州大学团队设计的 RR-ADS 肽，含疏水性氨基酸（Leu、Ile）和碱性残基（His），与目标菌膜静电结合并破坏其完整性。
- Aib 修饰多肽：
- Aib-containing α-Helical Peptides：Aib 替代 Gly 或 Ala 可稳定 α- 螺旋，用于设计抗病毒或抗肿瘤肽，例如靶向 HIV 包膜蛋白的融合抑制剂。
- Metal-Binding Peptides：含 Aib 和 His 的序列可特异性螯合 Cu²⁺或 Zn²⁺，用于金属离子成像或酶活性调控。
八、相关文献（标准格式）
- 抗菌肽设计与机制研究
- Chen, X., et al. (2014). The complex structures of ALKBH2 mutants cross-linked to dsDNA reveal the conformational swing of β-hairpin. Science China Chemistry, 57(3), 307–313. DOI:10.1007/s11426-013-4955-2.
- Zhang, J., et al. (2022). Lysine-Tethered Stable Bicyclic Cationic Antimicrobial Peptide Combats Bacterial Infection in Vivo. Journal of Medicinal Chemistry. DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00789.
- AI 驱动的多肽设计
- Yu, Y., et al. (2025). Rapid Response Antimicrobial Peptide Design Strategy Driven by Meta-Learning for Emerging Drug-Resistant Pathogens. Journal of Medicinal Chemistry. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c00188.
- Shi, J., et al. (2024). A Peptide Language Model Accelerates Broad-Spectrum Antimicrobial Peptide Design. Nature Communications. DOI:10.1038/s41467-024-50123-8.
- 多肽合成与表征技术
- Stewart, J. M. (2008). Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach. Springer.
- Chatterjee, S., et al. (2019). Advances in the Synthesis and Applications of α-Aminoisobutyric Acid (Aib)-Containing Peptides. Chemical Reviews, 119(17), 10113–10179. DOI:10.1021/acs.chemrev.9b00131.
- 结构解析与功能验证
- Arora, P., et al. (2016). Circular Dichroism Spectroscopy for Peptide Secondary Structure Analysis. Methods in Molecular Biology, 1443, 105–123. DOI:10.1007/978-1-4939-3742-3_7.
- Huang, X., et al. (2020). NMR Structure Determination of Peptides: From Sample Preparation to Structure Calculation. Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 117, 100289. DOI:10.1016/j.pnmrs.2020.100289.
